Математическая модель помогла подобрать безопасную дозу препарата от рака для пациентов с тяжелыми нарушениями печени

Нирапариб — противоопухолевый препарат из класса ингибиторов PARP, который применяется для поддерживающей терапии при раке яичников, фаллопиевых труб и брюшины. Его механизм действия основан на блокировке способности опухолевых клеток восстанавливать поврежденную ДНК, что приводит к их гибели. Однако у нирапариба есть особенность: на фоне его применения чаще, чем у других препаратов той же группы, наблюдаются побочные эффекты со стороны крови — снижение уровня тромбоцитов, анемия и нейтропения.

Выраженность этих эффектов напрямую связана с концентрацией препарата в организме, которая, в свою очередь, зависит от работы печени. При нарушении функции печени возможно избыточное накопление лекарства, что увеличивает риск токсичности. Для пациентов с умеренными нарушениями рекомендации по дозировке существуют в инструкции, но для тяжелых случаев данных не было — клиническое исследование в этой группе не проводилось из-за его сложности.

Математический подход к персонализированной медицине

На помощь пришла математика. Ученые разработали компьютерную модель на основе метода физиологически-обоснованного фармакокинетического моделирования (PBPK), которая детально воспроизводит путь нирапариба в организме: всасывание, распределение с кровотоком по органам и тканям, метаболизм ферментами печени (в частности, ферментом CES1) и выведение. Результаты работы опубликованы в журнале Frontiers in Pharmacology.

Этот подход уже применяется за рубежом для ситуаций, когда проведение клинических исследований затруднено из-за высокой стоимости, длительности или сложности набора пациентов. Расчеты на основе PBPK-моделей признают ведущие мировые регуляторы, включая FDA (США), EMA (Европа) и NMPA (Китай). Однако в России это первый успешный пример прикладного использования PBPK-моделирования для малых молекул.

Как ученые обучили модель

Чтобы обучить модель, исследователи провели систематический обзор научной литературы и отобрали работы с опубликованными данными о фармакокинетике нирапариба. Особое внимание уделили учету нарушений функции печени. Нирапариб расщепляется ферментом карбоксилэстеразой 1 (CES1), который в наибольшем количестве содержится в клетках печени. Ученые связали его активность с уровнем билирубина — показателем, который измеряют в стандартных лабораторных анализах.

Эту связь откалибровали по клиническим данным для пациентов с умеренными нарушениями функции печени (единственная когорта, для которой в отобранных работах имелись такие измерения). Затем расчеты перенесли на пациентов с тяжелыми нарушениями, по которым клинических данных не было. Модель показала, что у таких пациентов накопленная концентрация нирапариба может быть вдвое выше нормы. При этом персонализированный подбор дозы позволяет снизить концентрацию до безопасного уровня (отклонение не более 20% от нормы) без потери эффективности.

«Ценность нашей модели в том, что она позволяет оценить концентрацию препарата не только в крови, но и в отдельных тканях — например, в костном мозге, с которым связана основная токсичность нирапариба, — отметил Кирилл Песков, руководитель Центра математического моделирования в разработке лекарств Сеченовского университета. — Кроме того, анализ чувствительности модели показал, что на накопление препарата в организме сильнее всего влияют кислотность молекулы и скорость ее переработки ферментом CES1. Все это открывает дорогу к рациональному поиску более безопасных препаратов нового поколения и нахождению персонализированных схем дозирования в онкотерапии».

Анатолий Покладюк, младший научный сотрудник НТУ «Сириус» и один из авторов работы, подчеркнул: «С помощью модели мы смогли оценить, как меняется концентрация препарата у пациентов с разной тяжестью нарушений функции печени и подобрать дозы, которые возвращают ее к норме. И все это — при помощи программного обеспечения с открытым кодом и опубликованных данных, что позволяет легко воспроизвести подобный результат».

В дальнейшем исследователи планируют усложнить модель, добавив в нее информацию об опухолевой ткани. Кислотно-щелочной баланс в опухоли отличается от здоровых органов, поэтому распределение препарата может быть иным. Это позволит еще точнее оценивать баланс между пользой и токсичностью и ускорить разработку нового поколения «лучших в классе» PARP-ингибиторов.