Биоинформатики нашли 20 опасных мутаций в гене, связанном с гипертензией легких

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) — редкое хроническое заболевание, при котором сосуды легких становятся слишком узкими или жесткими, что приводит к повышению давления в легочных артериях. Сердцу становится труднее перекачивать кровь, со временем развивается перегрузка правых отделов и сердечная недостаточность. Причины ЛАГ разнообразны: наследственные факторы, воздействие лекарств или токсинов, а также другие внешние влияния. Однако у части пациентов болезнь связана с генетическими изменениями, нарушающими работу сосудистых клеток.

Как мутации нарушают работу рецептора?

Ген ACVRL1 содержит инструкцию для синтеза белка-рецептора ALK1, который находится на поверхности сосудистых клеток и участвует в передаче сигналов, необходимых для развития и функционирования сосудов. Чтобы сигнал прошел, молекула аденозинтрифосфата (АТФ) должна связаться с особым участком белка — АТФ-связывающим карманом. Если из-за мутации форма или химические свойства этого кармана меняются, связывание АТФ может стать слишком слабым или, наоборот, чрезмерно прочным. В обоих случаях передача сигнала нарушается: белку нужно не только захватить АТФ, но и вовремя использовать его для следующего шага сигнальной цепочки.

Исследователи из НИУ ВШЭ, МГУ имени М.В. Ломоносова и ГКБ №29 имени Н.Э. Баумана решили выяснить, какие именно изменения в гене ACVRL1 приводят к подобным сбоям. Для этого они применили метод молекулярной динамики — компьютерное моделирование, позволяющее проследить поведение атомов белка и связанных с ним молекул во времени.

20 мутаций признаны вероятно патогенными

Сначала ученые подтвердили эффективность своего подхода на вариантах ACVRL1, уже известных как патогенные или вероятно патогенные. Затем они проанализировали все варианты гена, которые были описаны в генетических базах данных, но их клиническое значение оставалось неопределенным. Из 32 таких вариантов у 20 процесс связывания АТФ оказался нарушен. Авторы предложили переклассифицировать эти мутации как вероятно патогенные.

Дополнительно исследователи проверили мутации, пока не встречавшиеся в базах, но теоретически возможные у пациентов. Среди них 9 из 12 вариантов, которые стандартные алгоритмы не могли уверенно классифицировать, также были предложены к переводу в категорию вероятно патогенных.

Моделирование как помощник в диагностике

Как отмечает один из авторов статьи, директор Центра биомедицинских исследований и технологий Института ИИ и цифровых наук ФКН НИУ ВШЭ Мария Попцова, сам факт наличия изменений в гене не всегда означает, что именно они вызвали болезнь. В диагностике часто встречаются варианты с неопределенным клиническим значением: ДНК отличается от эталонной, но из-за редкости заболевания данных для уверенной оценки недостаточно. Моделирование не заменяет клиническую диагностику и лабораторные эксперименты, но может стать дополнительным аргументом при интерпретации редких генетических вариантов, когда экспериментальных данных мало.

Результаты исследования опубликованы в Journal of Structural Biology. Работа демонстрирует, как вычислительные подходы помогают пролить свет на механизмы наследственных заболеваний и улучшить диагностику редких патологий.