Молекулярный «якорь» малярийного паразита наконец‑то разглядели — и создали белок, блокирующий заражение

Исследователи из США впервые подробно описали молекулярный «якорь», с помощью которого малярийный паразит проникает в клетки крови, и создали белок, блокирующий заражение. Оказалось, структура паразита сложнее и он активно перестраивает мембрану хозяина, чтобы проникнуть внутрь. Работа опубликована в журнале Cell.

Как удалось «поймать» неуловимый комплекс

Чтобы обойти проблему нестабильности якоря, ученые применили ингибитор актина — белка, отвечающего за движение. Это позволило остановить паразитов на поверхности клеток крови сразу после того, как они сформировали соединение с мембраной. Затем исследователи выделили образовавшийся комплекс и сфотографировали его с помощью криоэлектронной микроскопии.

Результат удивил: оказалось, что учёные столкнулись не с одиночным белком, а со сложным комплексом из четырёх паразитических белков: AMA1, RON2, RON4 и RON5. «Корпус» из белков RON расположен внутри красной кровяной клетки, а белок AMA1 «торчит» снаружи, соединяя паразита с мембраной хозяина. Внутри клетки RON2, RON4 и RON5 образуют массивную платформу, которая связывается с мембраной и внедряет в неё семь спиралей.

Устройство «якоря» и как оно помогает вторжению

Интересно, как устроен этот корпус. Его внутренняя поверхность плотно покрыта положительно заряженными аминокислотами, которые из-за этого «прилипают» к отрицательно заряженной мембране. Семь спиралей проникают в липидный слой, нарушая его упаковку. А крупные неструктурированные участки RON2 и RON4, занимающие почти половину их длины, создают дополнительное давление, выгибая мембрану наружу. Такая активная перестройка мембраны хозяина — ключ к успешному проникновению.

Понимание структуры позволило сделать следующий шаг. Используя программу BindCraft, исследователи спроектировали 180 вариантов маленьких искусственных белков, которые должны были занять место RON2 в гидрофобном «кармане» на поверхности AMA1. После отбора они оставили 10 кандидатов, проверили их экспрессию в бактериях и выбрали наиболее стабильный белок, названный A2.

Когда A2 добавили к паразитам, готовящихся к вторжению, он остановил заражение. При этом на уже зараженные клетки белок не действовал — значит, он атакует именно процесс проникновения, а не просто убивает паразита. Контрольные эксперименты подтвердили, что A2 связывается именно с AMA1.

Это исследование, по мнению его авторов, может стать первым шагом к созданию новых лекарств от малярии. Пусть эффективность A2 пока невысока, сам подход открывает новые перспективы для понимания того, как другие паразиты — например, возбудитель токсоплазмоза — проникают в клетки.