Ученые нашли возможный клеточный механизм запуска болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера долгое время ассоциировалась с накоплением двух типов белковых аномалий: бляшек амилоида и клубков тау-белка. Однако в последние годы все больше данных указывает на то, что именно скопления тау-белка лучше коррелируют с ухудшением когнитивных функций. Ученым, однако, долго не удавалось понять, что именно вызывает переход нормального тау-белка в патологическую форму.

Нейропротеасома: страж качества белков в нейронах

Ключевым элементом оказалась особая система контроля качества белков, присутствующая только в нервных клетках. Исследователи назвали ее «нейропротеасома». Обычная протеасома служит клеточной системой утилизации, расщепляя поврежденные или ненужные белки. Несколько лет назад у нейронов обнаружили дополнительный вариант этой структуры, расположенный на внешней мембране. Нейропротеасомы специализируются на уничтожении недавно синтезированных белков, которые особенно склонны к неправильному сворачиванию.

Чтобы выяснить функцию этой структуры, ученые разработали инструменты для избирательной блокировки нейропротеасом. Уже вскоре после подавления их активности в нейронах начинали формироваться PHF. Более того, эти структуры по биохимическим и микроскопическим свойствам оказались очень похожи на те, что обнаруживают в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. Эксперименты проводились как на культурах нейронов, так и на мышах, и во всех случаях нарушение работы нейропротеасом приводило к самопроизвольному образованию патологических скоплений тау-белка.

Связь с геном APOE и старением

Особое внимание исследователи уделили гену APOE — крупнейшему известному генетическому фактору риска болезни Альцгеймера. Этот ген существует в трех основных вариантах: APOE2, APOE3 и APOE4. Носители APOE4 имеют значительно повышенный риск, тогда как вариант APOE2 считается защитным. Выяснилось, что разные формы белка ApoE по-разному влияют на количество нейропротеасом на поверхности нейронов. Наибольшее их число наблюдалось у носителей APOE2, промежуточное — у APOE3, а минимальное — у APOE4. Соответственно, нейроны с вариантом APOE4 более уязвимы к нарушениям системы утилизации белков и быстрее начинают накапливать патологический тау-белок.

Эту закономерность подтвердил анализ тканей человеческого мозга: у людей с двумя копиями APOE4 количество нейропротеасом было значительно ниже, чем у носителей других вариантов. Кроме того, число нейропротеасом постепенно уменьшалось с возрастом, что объясняет, почему риск заболевания резко возрастает в пожилом возрасте. Таким образом, ученые связали два важных фактора — старение и генетическую предрасположенность — в единую картину.

Модель, построенная на основе полученных данных, показывает, что возрастное снижение числа нейропротеасом и генетически обусловленный дефицит этих структур ослабляют контроль над качеством белков в нейронах. В результате повышается вероятность неправильного сворачивания тау-белка, что запускает процесс формирования PHF — характерного признака болезни Альцгеймера.

Результаты открывают новое направление для разработки терапии. Если ученым удастся создать способы поддержания или усиления работы нейропротеасом, это позволит предотвращать образование тау-клубков до того, как начнется необратимая гибель нейронов и появятся симптомы деменции.